石家莊平安醫院

  原發免疫性血小板減少癥(primary immune thrombocytopenia，ITP)既往亦稱特發性血小板減少性紫癜，是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，約占出血性疾病總數的1/3。

  ITP的發病機制

  該病主要發病機制是由于患者對自身抗原的免疫失耐受，導致免疫介導的血小板破壞增多和免疫介導的巨核細胞產生血小板不足。阻止血小板過度破壞和促進血小板生成是ITP現代治療不可或缺的重要方面。

  ITP的發病人群

  成人的年發病率為5-10/10 萬，育齡期女性發病率高于同年齡組男性，60歲以上老年人是該病的高發群體。兒童年發病率約為 4～5/10 萬，高于成人患者。

  ITP的癥狀

  臨床表現以皮膚黏膜出血為主，嚴重者可發生內臟出血，甚至顱內出血，出血風險隨年齡增長而增加。部分患者僅有血小板減少而沒有出血癥狀，部分患者有明顯的乏力癥狀。

  兒童常有2～4周前的前驅感染或疫苗接種史，臨床表現以皮膚粘膜出血為主，嚴重者可有內臟出血，甚至顱內出血。部分患兒僅有血小板減少，沒有出血癥狀；部分患兒可有明顯的乏力癥狀；威脅生命的嚴重出血少見，如顱內出血的發生率＜1%。

  ITP的診斷要點

  ITP的診斷是臨床排除性診斷，其診斷要點如下：

  1．至少2次血常規檢查示血小板計數減少，血細胞形態無異常。

  2．脾臟一般不增大。

  3．骨髓檢查：巨核細胞數增多或正常、有成熟障礙。

  4．須排除其他繼發性血小板減少癥：如自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、淋巴系統增殖性疾病、骨髓增生異常(再生障礙性貧血和骨髓增生異常綜合征)、惡性血液病、慢性肝病脾功能亢進、常見變異性免疫缺陷病(CVID)以及感染等所致的繼發性血小板減少，血小板消耗性減少，藥物誘導的血小板減少，同種免疫性血小板減少，妊娠血小板減少，假性血小板減少以及先天性血小板減少等。

  5．診斷ITP的特殊實驗室檢查：①血小板抗體的檢測：MAIPA法和流式微球檢測抗原特異性自身抗體的特異性較高，可以鑒別免疫性與非免疫性血小板減少，有助于ITP的診斷。主要應用于下述情況：骨髓衰竭合并免疫性血小板減少；一線及二線治療無效的ITP患者；藥物性血小板減少；單克隆丙種球蛋白血癥和獲得性自身抗體介導的血小板無力癥等罕見的復雜疾病。但該試驗不能鑒別原發性ITP與繼發性ITP。

  ②血小板生成素(TPO)檢測：可以鑒別血小板生成減少(TPO水平升高)和血小板破壞增加(TPO水平正常)，有助于鑒別ITP與不典型再生障礙性貧血或低增生性骨髓增生異常綜合征。上述項目不作為ITP的常規檢測。

  ITP疾病的分期

  1．新診斷的ITP：

  確診后3個月以內的ITP患者。

  2．持續性ITP：

  確診后3-12個月血小板持續減少的ITP患者，包括沒有自發緩解和停止治療后不能維持完全緩解的患者。

  3．慢性ITP：

  指血小板持續減少超過12個月的ITP患者。

  4．重癥ITP：

  PLT<10×10⁹/L且就診時存在需要治療的出血癥狀或常規治療中發生新的出血而需要加用其他升血小板藥物治療或增加現有治療藥物劑量。

  5．難治性ITP：指滿足以下所有條件的患者：①進行診斷再評估仍確診為ITP；②脾切除無效或術后復發。

  ITP的治療

  1．治療原則：

  (1)PLT≥30×10⁹/L、無出血表現且不從事增加出血危險工作(或活動)的成人ITP患者發生出血的危險性比較小，可予觀察和隨訪。

  (2)以下因素增加出血風險：①出血風險隨患者年齡增長和患病時間延長而增高；②血小板功能缺陷；③凝血因子缺陷；④未被控制的高血壓；⑤外科手術或外傷；⑥感染；⑦服用阿司匹林、非甾體類抗炎藥、華法林等抗凝藥物。

  (3)若患者有出血癥狀，無論血小板減少程度如何，都應積極治療。在下列臨床過程中，血小板計數的參考值分別為：口腔科檢查：≥20×10⁹/L；拔牙或補牙：≥30×10⁹/L；小手術：≥50×10⁹/L；大手術：≥80×10⁹/L；自然分娩：≥50×10⁹/L；剖腹產：≥80×10⁹/L。

  2．緊急治療：

  重癥ITP患者(PLT<10×10⁹/L)發生胃腸道、泌尿生殖道、中樞神經系統或其他部位的活動性出血或需要急診手術時，應迅速提高血小板計數至50×10⁹/L以上。對于病情十分危急，需要立即提升血小板水平的患者應給予隨機供者的血小板輸注，還可選用靜脈輸注丙種球蛋白(IVIg)(1000mg·kg-1·d-1×1－2d)和(或)甲潑尼龍(1000mg/d×3d)和(或)促血小板生成藥物。

  其他治療措施包括停用抑制血小板功能的藥物、控制高血壓、局部加壓止血、口服避孕藥控制月經過多，以及應用纖溶抑制劑(如止血環酸、6-氨基已酸)等。如上述治療措施仍不能控制出血，可以考慮使用重組人活化因子Ⅶ(rhFⅦa)。

  3．新診斷ITP的一線治療

  (1)腎上腺糖皮質激素[5]：

  ①大劑量地塞米松(HD-DXM)：40mg/d×4d，建議口服用藥，無效患者可在半個月后重復1個療程。治療過程中應注意監測血壓、血糖的變化，預防感染，保護胃黏膜。②潑尼松：起始劑量為1.0mg·kg-1·d-1(分次或頓服)，病情穩定后快速減至最小維持量(<15mg/d)，如不能維持應考慮二線治療，治療4周仍無反應，說明潑尼松治療無效，應迅速減量至停用。

  在糖皮質激素治療時要充分考慮到藥物長期應用可能出現的不良反應。長期應用糖皮質激素治療的部分患者可出現骨質疏松、股骨頭壞死，應及時進行檢查并給予二膦酸鹽預防治療。長期應用糖皮質激素還可出現高血壓、糖尿病、急性胃黏膜病變等不良反應，也應及時檢查處理。另外，HBVDNA復制水平較高的患者慎用糖皮質激素，治療方案的制定應參照"中國慢性乙型肝炎防治指南"。

  (2)IVIg：

  主要用于：①ITP的緊急治療；②不能耐受腎上腺糖皮質激素的患者；③脾切除術前準備；④妊娠或分娩前；⑤部分慢作用藥物發揮療效之前。常用劑量400mg·kg-1·d-1×5d或1000mg/kg給藥1次(嚴重者每天1次、連用2d)。必要時可以重復(證據等級2c)。IVIg慎用于IgA缺乏、糖尿病和腎功能不全的患者。

  4．成人ITP的二線治療

  (1)促血小板生成藥物：

  包括重組人血小板生成素(rhTPO)、艾曲波帕(Eltrombopag)和羅米司亭(romiplostim)，上述藥物均有前瞻性多中心隨機對照的臨床研究數據支持。

  此類藥物起效快(1-2周)，但停藥后療效一般不能維持，需要進行個體化的維持治療。①rhTPO：劑量1.0μg·kg-1·d-1×14d，PLT≥100×10⁹/L時停藥。應用14d血小板計數不升者視為無效，應停藥[6](證據等級1b)。②艾曲波帕：25mg/d(頓服)，根據血小板計數調整劑量，維持PLT≥50×10⁹/L，PLT≥100×10⁹/L時減量，PLT≥200×10⁹/L時停藥[7,8,9,10]，最大劑量75mg/d。用藥過程中需要監測肝功能。③羅米司亭：血小板生成素擬肽(Nplate，AMG531)，首次應用從1μg/kg每周1次皮**射開始，若PLT<50×10⁹/L則每周增加1μg/kg，最大劑量10μg/kg。若持續2周PLT≥100×10⁹/L，開始每周減量1μg/kg。PLT≥200×10⁹/L時停藥[11,12,13,14,15,16]。最大劑量應用4周血小板計數不升者視為無效，應停藥。

  (2)抗CD20單克隆抗體(Rituximab，利妥昔單抗)：

  有前瞻性多中心隨機對照的臨床研究數據支持。推薦劑量：375mg/m2每周1次靜脈滴注，共4次。一般在首次注射4-8周內起效[17,18,19,20,21,22,23,24]。小劑量利妥昔單抗(100mg每周1次，共4次)同樣有效，但起效時間略長[25,26]。

  (3)脾切除術：

  在脾切除前，必須對ITP的診斷作出重新評價，建議檢測血小板抗體(MAIPA法或流式微球法)和TPO水平。脾切除指征：①糖皮質激素正規治療無效，病程遷延6個月以上；②潑尼松治療有效，但維持量大于30mg/d；③有使用糖皮質激素的禁忌證。對于切脾治療無效或最初有效隨后復發的患者應進一步檢查是否存在副脾。

  (4)其他二線藥物治療：

  由于缺乏足夠的循證醫學證據，以下藥物需個體化選擇治療：①硫唑嘌呤：常用劑量為100-150mg/d(分2~3次口服)，根據患者白細胞計數調整劑量。不良反應為骨髓抑制、肝腎毒性。②環孢素A：常用劑量為5mg·kg-1·d-1(分2次口服)，根據血藥濃度調整劑量。不良反應包括肝腎損害、齒齦增生、毛發增多、高血壓、癲癇等，用藥期間應監測肝、腎功能。③達那唑：常用劑量為400~800mg/d(分2-3次口服)，起效慢，需持續使用3-6個月。與腎上腺糖皮質激素聯合可減少腎上腺糖皮質激素用量。達那唑的不良反應主要為肝功損害、月經減少，偶有多毛發生，停藥后可恢復。對月經過多者尤為適用。④長春堿類：長春新堿1.4mg/m2(最大劑量為2mg/m2)或長春花堿酰胺4mg，每周1次，共4次，緩慢靜脈滴注。不良反應主要有周圍神經炎、脫發、便秘和白細胞減少等。

  5．臨床試驗

  ITP的療效判斷

  1．完全反應(CR)：

  治療后PLT≥100×10⁹/L且沒有出血。

  2．有效(R)：

  治療后PLT≥30×10⁹/L并且至少比基礎血小板計數增加2倍且沒有出血。

  3．無效(NR)：

  治療后PLT<30×10⁹/L或者血小板計數增加不到基礎值的2倍或者有出血。

  4．復發：

  治療有效后，血小板計數降至30×10⁹/L以下或者不到基礎值的2倍或者出現出血癥狀。在定義CR或R時，應至少檢測2次血小板計數，其間至少間隔7d。定義復發時至少檢測2次，其間至少間隔1d。